Do budowy ośrodków zagłady przystąpiono niezwłocznie po tym, jak doświadczenia z mordowaniem ludzi za pomocą gazu trującego pokazały, iż jest on o wiele skuteczniejszym środkiem zabijania niż masowe egzekucje. Żydzi mieli być teraz na masową skalę uśmiercani w specjalnych przygotowanych komorach gazowych (mobilnych lub stacjonarnych), które zaczęto instalować w wybranych obozach koncentracyjnych (Auschwitz, Majdanek) i nowo budowanych ośrodkach zagłady (Kulmhof, Bełżec, Sobibór, Treblinka). Lokalizacja ich na terenach okupowanej Polski nie była przypadkowa. Wybrano je z uwagi na bliskość największych skupisk ludności żydowskiej i związane z tym mniejsze koszty transportu. Poza tym znaczenie miały także względy propagandowe, ponieważ Niemcom chodziło o ukrycie zbrodni przed światem, czemu sprzyjał straszliwy terror panujący w okupowanej Polsce. Pierwsze ośrodki zagłady powstały na przełomie 1941 i 1942 roku (Kulmhof). Natomiast kolejne (Bełżec, Sobibór i Treblinka) – w ramach Akcji Reinchard w połowie 1942 r., co było konsekwencją ustaleń konferencji w Wannsee.
Masowe deportacje Żydów do obozów śmierci dla zakamuflowania zbrodni określano mianem przesiedleń (Umsiedlung). Rozpoczęły się one na wiosnę 1942 r., chociaż pierwsze transporty Żydów do obozów zagłady organizowano już z końcem 1941 r. Zazwyczaj Żydzi przewożeni byli w szczelnie zamkniętych wagonach bydlęcych, w których panował ścisk i okropne warunki sanitarne. Podróż często była bardzo długa i męcząca, której wskutek czego wiele osób umierało z głodu i pragnienia. Po przybyciu na miejsce nieliczną grupę Żydów kierowano do różnych prac obozowych, a pozostałych pędzono do komór gazowych, gdzie ich niezwłocznie mordowano. Ciała ofiar były zakopywane lub palone w krematoriach.
Metody zabijania we wszystkich obozach śmierci były takie same – stacjonarne lub mobilne komory gazowe, w których do uśmiercania ludzi wykorzystywano Cyklon B lub gazy spalinowe. Pierwszą komorę gazową uruchomiono we wrześniu 1941 r. w KL Auschwitz. Stacjonarne komory gazowe, dla zmylenia ofiar, zazwyczaj aranżowano na łaźnie. Były one bardzo wydajne – pozwalały uśmiercić kilkaset osób w ciągu 15–20 minut. Proces zabijania dokonywał się w sposób szybki i dobrze zorganizowany. Od momentu przybycia ludzi do czasu ich uśmiercenia upływały zazwyczaj dwie godziny, co pozwalało na przyjęcie wielu transportów w ciągu dnia.